2020年7月9日，我院張灏團隊在美國癌症學會雜志Clinical Cancer Research上報告了世界上第一個應用二甲雙胍治療食管鱗癌的臨床試驗。該研究表明糖尿病藥物二甲雙胍在殺傷病人腫瘤細胞之前，已經對腫瘤免疫微環境進行了重編程改造。在臨床試驗的基礎上，課題組通過食管癌小鼠模型進行了更詳細的驗證和延伸，并結合細胞實驗對二甲雙胍編程免疫微環境的機制進行了探讨。

腫瘤免疫學說的發展經曆了百年沉浮，直到2018年免疫檢查點抑制劑的問世，腫瘤治療才真正進入免疫治療時代。免疫檢查點抑制劑藥物的出現，為癌症的治療帶來了新的希望，但由于腫瘤異質性特别是腫瘤組織中的微環境等因素，不同腫瘤類型乃至同一腫瘤類型中的不同病人對免疫治療的反應不同，導緻治療效果截然不同，研究顯示目前免疫檢查點抑制劑單藥治療的總有效率為10%-30%，尚有相當比例患者未能從中獲益。如何提高腫瘤免疫治療的療效是目前腫瘤領域面臨的重大挑戰。已有研究開始嘗試免疫治療聯合其它的腫瘤治療方式（如化療、放療、抗腫瘤血管生成藥物等）以改善免疫治療的效果。現已發現某些化療藥具有免疫治療的功效。但由于應用化療藥物特别是大劑量長期應用時産生較大的毒副作用，因此尋找毒副作用小并且又能改善免疫治療效果的藥物是目前亟待解決的重要問題。

食管鱗癌是我國高發的惡性腫瘤，全世界的食管癌患者一半在中國。食管鱗癌目前主要的治療手段仍是以手術為主、輔之放療和化療， 2017年發表在Lancet Oncology的研究指出， PD-1單抗Nivolumab 用于食管鱗癌治療的客觀反應率（Object Response）為14%。研究團隊在前期二甲雙胍治療食管鱗癌臨床前研究的基礎上，組織申報了臨床試驗，并開始募集食管鱗癌患者，在手術前對病人開展低劑量二甲雙胍治療。研究人員分析術後獲取的腫瘤标本發現和安慰劑組相比，低劑量二甲雙胍用藥組的腫瘤組織并沒有明顯的形态學改變，以及細胞增殖和凋亡等變化。研究人員進一步對腫瘤微環境中各種免疫細胞進行了系統的檢查，通過應用多标記免疫熒光染色及多光譜成像技術，發現B細胞、T細胞和巨噬細胞發生了有趣的改變。研究人員對組織中免疫細胞浸潤情況進行了綜合評估，将食管鱗癌腫瘤免疫微環境分為三種不同狀态，分别為激活狀态腫瘤免疫微環境（Activated-TIME），平衡狀态腫瘤免疫微環境（Equilibrium -TIME）以及抑制狀态腫瘤免疫微環境（Suppressive-TIME）。經統計分析發現低劑量二甲雙胍通過修飾食管鱗癌中腫瘤免疫微環境，使腫瘤免疫微環境激活，向抗腫瘤免疫的方向改變。

在此基礎上，課題組建立了4NQO誘導的食管鱗癌小鼠模型，對上述臨床試驗結果進行了更深入的研究，發現低劑量二甲雙胍先是改造了食管鱗癌的腫瘤免疫微環境，而随着治療時間的延長進一步造成了腫瘤細胞生長和凋亡的變化。細胞實驗表明低劑量二甲雙胍使免疫細胞對食管鱗癌細胞的吞噬功能增強。機制研究發現二甲雙胍改變了免疫細胞的細胞因子分泌譜，并引起的免疫細胞中AMPK升高和STAT3激活。該研究提示低劑量二甲雙胍在安全用藥的前提下，可修飾腫瘤免疫微環境使之更利于發揮包括PD-1/PD-L1單抗，CD47單抗等免疫檢查點抑制劑效果，為臨床開展二甲雙胍聯用免疫檢查點抑制劑治療提供了新的希望和可能。

文章的第一作者為碩士生王姝宏和博士生林宇晟。合作單位包括汕頭大學、荷蘭格羅尼根大學等。本課題受到國家自然基金（81071736和81572876）的資助。

文章鍊接https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/07/09/1078-0432.CCR-20-0113

（基礎醫學院）