靶向藥物是腫瘤治療中的重要武器，但在治療中存在“靶向藥不打原來靶點”的 “脫靶”現象，比如 “靶點存在但藥物不起作用”和“靶點不在而藥物有效”等。如果能夠在已有的靶向藥物中開發出新的分子靶标，不僅能擴大現有藥物應用的人群範圍，而且能夠更個性化的使用靶向藥。2020年3月10日太阳集团app首页基礎醫學院張灏教授團隊在PNAS發表《Splice variant of growth hormone-releasing hormone receptor drives esophageal squamous cell carcinoma conferring a therapeutic target》文章，以我國高發的食管鱗癌為模型，對上述問題進行了探讨。

生長激素釋放激素受體（GHRHR）是一種神經内分泌激素受體。經典的GHRHR存在于垂體，然而許多腫瘤異常表達GHRHR。靶向GHRHR的小分子抑制劑能有效抑制這些腫瘤的生長。但在一些惡性度較高的實體腫瘤如胰腺癌、卵巢癌、食管鱗癌中，GHRHR表達水平很低亦或不表達，然而上述GHRHR抑制劑對這些腫瘤同樣有治療作用。課題組發現缺氧是這些惡性腫瘤的特征之一，缺氧情況下RNA異常剪切增加。RNA異常剪切導緻GHRHR産生多個截斷體，其中SV1截斷體在食管鱗癌中異常高表達。臨床樣本分析發現SV1截斷體的表達水平和病情發展緊密相關并可以作為獨立預後因素。

缺氧也導緻食管鱗癌糖酵解異常升高。通過對糖代謝酶的篩選分析，課題組發現糖酵解限速酶PFKM受SV1的調控。在食管鱗癌中SV1通過炎症通路NF-kB調控PFKM轉錄。體外和體内的研究發現了RNA異常剪接、NF-kB和PFKM三者的作用關系，把缺氧、炎症和代謝聯系起來，而SV1通過調節這一通路驅動食管鱗癌進展和惡化。GHRHR小分子抑制劑在體内和體外實驗中通過靶向SV1阻斷上述通路抑制腫瘤。

食管鱗癌是我國高發的惡性腫瘤，環境和生活方式等外界因素與體内基因相互作用在其中起重要作用。盡管長期以來基因突變被認為是腫瘤發生進化的驅動因素，但多個研究證實正常食管細胞同樣存在數量極大的體細胞基因突變其中包括“驅動基因”突變，提示突變以外的分子機制可能在食管鱗癌進化編程中起關鍵作用。RNA異常剪接在腫瘤細胞中并不少見，并且在腫瘤進化和編程中扮演重要角色，外界環境因素生活方式造成的細胞内炎症缺氧代謝等影響RNA異常剪切的啟動和進程。近年來RNA異常剪接及其産物作為腫瘤标志物和靶标的價值正逐漸被認識到。張灏課題組曾于2013年報道了一組由RNA異常剪接産生并富集在食管癌中的嵌合RNA，并針對其中定位于高爾基體的嵌合産物開展了外泌體液态活檢的轉化研究。鑒于食管鱗癌目前沒有理想的靶向藥物，RNA異常剪接産物SV1有可能成為食管鱗癌治療的潛在靶點。同時本研究提示GHRHR抑制劑對于其它攜帶SV1的惡性腫瘤産生抑制效果。

這項工作是張灏教授和諾貝爾獎得主美國邁阿密大學Schally教授合作完成。其它合作還單位包括汕頭大學、香港中文大學和荷蘭格羅尼根大學。文章的第一作者包括我校博士生熊枭和博士後王露。本課題受到國家自然科學基金（81773087 和81572876）的資助。

參考文獻：

連接：Splice variant of growth hormone-releasing hormone receptor drives esophageal squamous cell carcinoma conferring a therapeutic target.Xiong X, Ke X, Wang L, Yao Z, Guo Y, Zhang X, Chen Y, Pang CP, Schally AV, Zhang H. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 10. pii: doi: 10.1073/pnas.1913433117.

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