2019年10月8日，我院蘭雨研究員、解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員（太阳集团app首页講座教授）、四川大學胡洪波研究員的合作研究在免疫細胞發育領域取得重要進展，在Immunity（生物1區，IF=21.52）在線發表了題為“Single-cell RNA Sequencing Resolves Spatiotemporal Development of Pre-thymic Lymphoid Progenitors and Thymus Organogenesis in Human Embryos”的研究成果。胡洪波、劉兵、蘭雨研究員為論文的共同通訊作者。

T淋巴細胞是宿主适應性免疫系統中最重要的免疫細胞之一，在抵抗病原入侵、維持機體穩态以及抗腫瘤等方面起到不可或缺的作用。胸腺是T淋巴細胞發育的必需場所。胎肝或骨髓來源的胸腺定植祖細胞（thymus seeding progenitor, TSP）遷移定植到胸腺後，即為早期胸腺祖細胞（early thymic progenitor，ETP）。ETP在胸腺中經過增殖、特化、T細胞受體重排、陽性選擇和陰性選擇，形成成熟的胸腺細胞即初始T淋巴細胞輸出至外周。由于技術手段制約以及樣品稀缺，對于人類胚胎最早T淋巴細胞發生的認識相當匮乏。 

該研究精細解析了人胚胸腺器官發生階段ETP的分子特征異質性。研究者利用高通量單細胞轉錄組測序首先鑒定出三個ETP亞群。通過比較embryonic ETP和fetal ETP的差異表達基因，推斷在胸腺内血管形成（8周）前後，造血祖細胞可能通過不同的方式遷入胸腺。為了追溯胸腺中ETP的起源，研究者進一步将胸腺ETP與不同發育階段生血位點（主動脈-性腺-中腎區）、造血位點（胎肝）和循環血中的淋系祖細胞進行聯合分析，鑒定出與胎肝中淋系祖細胞更相似的TSP-like ETP，以及具有活躍細胞周期狀态的proliferating ETP，描繪了從胎肝的TSP、胸腺TSP-like ETP繼而proliferating ETP到fetal ETP2的發育路徑。研究者進一步在轉錄組水平實現了對于胸腺器官發生之前的早在5周左右的主動脈-性腺-中腎區淋系祖細胞的群體捕獲和分子特征分析。 

此外，研究者還深入分析了人胚胸腺中gd和ab T淋巴細胞早期特化過程中的不同基因調節模式；解析了胸腺上皮細胞早期分化事件，發現皮質上皮細胞的成熟早于髓質上皮細胞。為了闡明胸腺中微環境細胞成分對造血細胞的潛在調控作用，研究者利用受配體分析進一步預測了上皮、間質、内皮細胞群體與不同造血細胞群體之間的潛在相互作用。 

該研究在國際上首次通過單細胞轉錄組測序構建了人類胚胎早期T淋巴細胞發育以及胸腺器官發生的分子圖譜。這些發現為人類早期T淋巴細胞發生的調節機制研究以及T淋巴細胞體外再生策略研究提供了重要的理論支撐和數據庫資源。

該研究得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委項目、廣東省珠江人才計劃等科研項目的經費支持。

原文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.09.008