2019年1月10日，我院第三層次引進人才蘭雨研究員、中國醫學科學院餘佳研究員、軍事醫學科學院附屬醫院（現為解放軍總醫院第五醫學中心）劉兵研究員（珠江學者講座教授、太阳集团app首页講座教授）的合作研究成果在造血幹細胞發育調控領域取得重要進展，在Cell Stem Cell（生物1區，IF=23.29）在線發表了題為“Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic Stem Cell Development”的研究成果。蘭雨（lead contact）、餘佳、劉兵研究員為論文的共同通訊作者。

小鼠胚胎發育早期，第一個造血幹細胞（Hematopoietic stem cell，HSC）出現于胚胎發育中期的主動脈-性腺-中腎（AGM）區。其起源于一群特化的血管内皮細胞，通過内皮-造血轉化，曆經pre-HSC階段，最終成熟。既往關于HSC發育調控機制的研究多集中在信号通路以及轉錄因子，然而非編碼RNA在HSC發育中的動态表達全貌和生理功能仍一無所知。

本研究在國際上首次描繪出HSC發育全程的單細胞長鍊非編碼RNA（lncRNA）動态表達圖譜，并鑒定出HSC發育過程中全新未注釋的lncRNA分子。深入研究發現lncRNA與其鄰近第一個蛋白編碼基因具有更強的調控相關性，并發現lncRNA相較于蛋白編碼基因對于不同時空HSC相關群體的異質性具有更好的甄别度。研究還通過與重要蛋白編碼基因的基因座共定位或共表達分析對HSC發育全程動态變化的lncRNA進行了功能預測。

接下來研究者分析篩選獲得一組潛在的功能性lncRNA，并通過體外功能實驗揭示了6個可能在胚胎造血發育中發揮作用的lncRNA。利用條件基因敲除研究策略，着重闡明了lncRNA-H19對于AGM區HSC發生的重要功能。LncRNA-H19的缺失使得重要造血轉錄因子（包括Runx1及Spi1等）的啟動子區域高甲基化并下調其表達，以緻血管内皮細胞向pre-HSC的轉化阻滞。機制研究發現胞漿定位的lncRNA-H19部分通過抑制甲基化調控分子SAHH的活性來調控目的基因的甲基化水平，并且該調控功能與H19作為microRNA前體（pri-miR）可能加工産生的産物mir-675無關。

該項研究首次揭示了在HSC發生過程中發揮重要功能的lncRNA，并系統闡述了lncRNA-H19在胚胎HSC發生與成體HSC穩态維持中完全不同的功能以及調控方式。這些認識将為全面理解lncRNA調控重要生物學過程的機制提供重要啟示，HSC發育全程的單細胞lncRNA圖譜也将為HSC發育和再生機制研究提供重要的數據庫和參考。

該研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、廣東省珠江人才計劃等項目的經費支持。

原文鍊接：

http://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.023

論文鍊接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30559-9