2018年10月18日，我院張海鵬教授團隊聯合中山大學顔光美教授團隊在《Nature》子刊《Nature Communications》（IF：12.353）上發表了題為“DNA-PK inhibition synergizes with oncolytic virus M1 by inhibiting antiviral response and potentiating DNA damage”的原創性論文。我院張海鵬教授和中山大學顔光美教授、林園副教授為論文的共同通訊作者。

溶瘤病毒療法（oncolytic virotherapy）是一種利用可複制病毒選擇性的感染并殺傷惡性腫瘤細胞，而對正常細胞沒有影響的創新型癌症療法。臨床研究顯示，由于惡性腫瘤的異質性強，導緻部分腫瘤細胞對溶瘤病毒敏感性較低，稱之為耐藥細胞。如何有效的逆轉耐藥腫瘤細胞對溶瘤病毒的敏感性，實現全面有效的殺傷惡性腫瘤，成為溶瘤病毒療法亟待解決的關鍵科學問題。

該研究通過小分子抗癌化合物庫篩選發現，一種靶向DNA-PK（DNA依賴性蛋白激酶）的小分子化合物能夠顯著增強耐藥腫瘤細胞對新型溶瘤病毒M1的敏感性。研究顯示，靶向抑制DNA-PK是通過雙重機制來增強溶瘤病毒M1對耐藥腫瘤細胞的殺傷作用：首先，抑制DNA-PK可以在耐藥腫瘤細胞中阻斷IFN抗病毒通路，促進M1病毒在瘤内複制，觸發劇烈内質網應激；其次，溶瘤病毒M1可以引起腫瘤細胞的DNA損傷，而DNA-PK抑制劑則進一步限制了腫瘤細胞的DNA損傷修複功能，導緻DNA損傷無法及時修複，誘發細胞凋亡（見下圖）。基于溶瘤病毒M1和DNA-PK抑制劑的聯合療法，在多個體内腫瘤模型和患者來源的腫瘤樣本中表現出優異的腫瘤抑制效應。這一研究為溶瘤病毒療法的耐藥性提供了一種合理的解決方案，并建立了一種新型的“小分子化合物-生物制劑”的腫瘤聯合療法。

本研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金和太阳集团app首页高層次人才引進基金等項目的支持。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06771-4

張海鵬，太阳集团app首页基礎醫學院藥理學系，教授。研究領域主要集中在溶瘤病毒療法、腫瘤基因治療和以外泌體為載體的腫瘤靶向治療等轉化醫學研究。主持國家自然科學基金和省部級自然科學基金三項；發表SCI論文16篇，其中第一或通訊作者發表論文在Science Translational Medicine，Nature Communications, PNAS，Molecular therapy等國際知名雜志8篇。